下一个PD-1?LAG-3激发BMS、默沙东、恒瑞、信达等药企结构年夜战

时间 :2021-07-20 作者 : 来源: 浏览 : 分类 :健康养生
文: pharm_rookiePD-1——作为在近几年来在医药圈最高频最热门的靶点,造就了Opdivo,Keytruda等一众席卷全球的重磅炸弹类药物。在去年,Keytruda销售额更是高居全球药物销售额第二位,其为默沙东带来了143.8亿美元的

文: pharm_rookie

PD-1——作为在近几年来在医药圈最高频最热点的靶点,培养了Opdivo,Keytruda等一众囊括全球的重磅炸弹类药物。在客岁,Keytruda发卖额更是高居全球药物发卖额第二位,其为默沙东带来了143.8亿美元的收进。换句话来讲,PD-1不但成绩了默沙东、BMS(百时美施贵宝)等一众老牌MNC,也吸引了无数想要逆袭的后来者。

在国内,PD-1的竞争更是一片红海,据西南证券统计,全球154个PD-1药物有85个是由中国企业研发或合作开辟,占比到达55%。国内PD-1单抗获批上市6个,申请上市3个,处于Ⅲ期临床阶段7个,估计将来 2-3年国内上市的PD-1单抗将到达15个,面临在如斯内卷的场合排场,国内企业将若何追求破局,也将备受等候。

PD-1开辟状态犹如“下饺子”,面临如许的场合排场,估量年夜大都药企和PD-1的故事还没起头,就有可能竣事了。面临拥堵的PD-1赛道,不论是已冲过终点线的,仍是正在冲刺的,良多药企都已选择另辟门路,试图找到另外一条无人走过抑或是人迹罕至的路。

此时,与PD-1同属免疫查抄点按捺剂的CTLA4、LAG-3、TIGIT、TIM-3、Galectin-9等后起之秀就起头吸引业界存眷的眼光与各年夜药企结构,而作为这些靶点当中的LAG-3更是被浩繁专家看好成为仅次于PD-1的重要靶点,再加上还没有有药物上市的LAG-3市场空缺,所以LAG-3同样成为了很多药企胡想中的蓝海。免疫医治时期,大师都但愿找到下一个吸金靶点。那末,跟着越多越多的药企进场,继PD-1以后,顶着光环的LAG-3能知足业界等候吗?

LAG-3的宿世此生

LAG3(淋巴细胞激活基因3,又称为CD223)是一种免疫查抄点受体卵白, 首要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。它是免疫球卵白家族中一个主要的负性共刺激份子,表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞,今朝LAG-3靶点间隔初次被发现也走过了三十多年的时候。

LAG-3有两种分歧的感化机制:起首是LAG-3可作为抗原递呈细胞(APC)激活剂,经由过程与APC概况的首要组织相容性复合体II类份子(MHC II)相连系,可以或许激活APC,这会致使细胞毒性CD8阳性T细胞数目的增添和激活,经由过程这一机制LAG-3可以或许加强对癌症抗原的免疫反映。

另外一方面,LAG-3可作为T细胞的负调控因子,当在激活CD8阳性T细胞上表达的LAG-3与MHC II类份子连系的同时,T细胞受体(TCR)会与APC上的MHC Ⅰ类份子连系,LAG-3连系遏制钙旌旗灯号传导,从而致使细胞因子天生削减和免疫应对降落。经由过程这类体例,LAG-3以与CTLA-4和PD-1类似的体例负反馈调理T细胞的细胞增殖、激活和稳态,而这一机制对癌症和本身免疫性疾病可以起到主要感化。

联用PD-1、LAG-3开辟年夜战硝烟并起….

此前有阐发称在将来几年里,LAG-3将会在除玄色素瘤之外的其他多种肿瘤范畴将迎来爆发式的成长,但因为对该靶点的生物学功能知之甚少,加上后期临床成果差别过年夜,使得LAG-3损失了初期成长的机遇。而今朝针对LAG-3的临床开辟进展也在必然水平上印证了这句话。

说起LAG-3的临床开辟又不能不提一句PD-1,对年夜大都实体瘤患者来讲,PD-1药物只对20%-30%的患者有用,在这些应对的患者中,后续仍会有10%-15%的患者呈现耐药,是以,将PD-1药物与其他药物结合利用,已成为进步肿瘤免疫疗法临床疗效的主流策略。因为LAG-3和PD-1在机制上具有互补性,是以LAG-3按捺剂变得备受存眷。

是以,已成功开辟出PD-1药物的公司无疑把握了先手上风,在Opdivo被Keytruda周全压抑的场合排场下,BMS在对LAG-3的结构上今朝领先了本身的老敌手默沙东一个身位。

在本年3月,BMS颁布发表该公司的抗LAG-3抗体药物Relatlimab与Opdivo联用后在医治转移性或不成切除的玄色素瘤初治患者的Ⅱ/Ⅲ期临床实验中,与Opdivo单药比拟,患者的无进展保存期为10.12个月,远远跨越单药的4.63个月,这一杰出的临床数据也让BMS一举成了首个完成LAG-3药物Ⅲ期临床实验的公司。而BMS这一临床Ⅲ期实验的成功,无疑又给LAG-3药物的成功开辟打了一剂强心针。

虽然具有了先发上风,但BMS能顺遂成为终究赢家吗?就今朝来看,默沙东仿佛其实不赞成,由于默沙东也已对LAG-3做出了充实结构,在先前的ASCO上,默沙东也发布了LAG-3靶点药物Favezelimab和Keytruda的临床I期数据,发布的数据显示包括了完全响应和部门响应数据。另外,默沙东也已与另外一家LAG-3领头Biotech公司Immutep在近年持续告竣合作并就两家确当家产物进行联用,以此来摸索在几种分歧实体瘤中的疗效,今朝联用方案也正在进行Ⅱ期临床实验。

除BMS和默沙东,Immutep公司也在精心结构LAG-3这一靶点多年后迎来了收成期,经由过程与默沙东、辉瑞、诺华等跨国公司合作与本身积极研发,今朝Immutep已具有多款进进临床实验的LAG-3药物,此中Eftilagimod Alpha已进进了临床Ⅱ期。

因而可知,BMS在前,默沙东和Immutep在后,在一段时候内LAG-3药物的开辟会显现鼎足之势之势,BMS临床开辟进展最快,默沙东顺应症结构最广,Immutep手艺最为成熟,谁能操纵好现有上风并做到取长补短,谁就有可能引领未来有可能产生的LAG-3革命。

国内信达、恒瑞、再鼎等前后进局 将来谁主沉浮?

国外的LAG-3药物开辟正在如火如荼地展开,国内各年夜药企固然不会选择停滞不前。

虽然有阐发指出LAG-3靶点在生物学功能和阐扬疗效的具体机制上还存在良多未知点,连研发的药企今朝也不知道药物与其配体现实连系的水平。虽然存在着必然的不肯定性,但基于LAG-3的庞大潜力,国内药企的积极性涓滴没有遭到影响,反而越发火热。

数据显示当前国内已有10个LAG-3新药在研,包罗6款单抗、3款双抗和1款非抗体融会卵白。进展最快的是浙江时迈药业和再鼎医药,当前均进展至临床Ⅱ期,前者为LAG-3单抗,尔后者为PD-1/LAG-3双抗,除此以外,信达、恒瑞、科伦博泰也结构了该靶点。

在这片新开辟的疆场中,没有选手愿意从一起头就处于掉队。最典型的就是信达生物,其同时结构了LAG-3单抗和双抗(PD-L1/LAG-3),此前信达就颁布发表了LAG-3双抗药物已显示出体外疗效及体内疗效均优于抗LAG-3单抗与抗PD-L1单抗的结合疗法。由此不丢脸出,信达生物但愿经由过程多轮驱动的体例来确保该靶点满有把握。

就科学角度而言,LAG-3的发现与突起为肿瘤患者带来了新的但愿,相信在颠末更多研究以后,愈来愈多的未知范畴将会被揭晓,而跟着科学历程的推动,或许将会有愈来愈多的进局者,LAG-3会成为下一个PD-1吗,这个题目仁者见仁,但相信不论是业界仍是本钱,都不会但愿LAG-3又堕入“中国式内卷”旋涡。

而作为看客的我们独一能做的,就是见证谁能在今朝处于一片坦荡地的LAG-3赛道上胜出,相信时候也会给出谜底。

参考文献:

【1】LAG-3: from molecular functions to clinical applications,Takumi Maruhashi , Daisuke Sugiura , Il-mi Okazaki , Taku Okazaki, doi:10.1136/ jitc-2020-001014;

Array_ERROR_Array_ERROR_Array_ERROR_Array_ERROR