一文尽识:奥希替尼(9291)的手艺特点和临床特点

时间 :2021-06-29 作者 : 来源: 浏览 : 分类 :健康养生
奥希替尼,是近年来“替尼类”药物家族中受关注度较高的品种之一。它有很多光环,如“首个上市的3代EGFR抑制剂”、“阿斯利康研发最快的项目之一”、“不到3年完成临床到上市”、“由2线晋升为1线治疗”、“上市5年年销实现30亿美元”,等等。那么,奥希

奥希替尼,是最近几年来“替尼类”药物家族中受存眷度较高的品种之一。它有良多光环,如“首个上市的3代EGFR按捺剂”、“阿斯利康研发最快的项目之一”、“不到3年完成临床到上市”、“由2线提升为1线医治”、“上市5年年销实现30亿美元”,等等。那末,奥希替尼都有如何的手艺特点?又有如何的临床特点?本文将尽量地多做先容。

未解决的临床需求

甲磺酸奥希替尼(Osimertinib mesylate),开辟公司为英国的阿斯利康,为不成逆EGFR-T790M按捺剂,基于II期临床的客不雅减缓率和延续应对时候等数据,获FDA快速核准上市,用于医治接管EGFR-TKI医治后EGFR-T790M突变的NSCLC。2015年获批,2017年全球发卖额近10亿美元,2019年全球发卖额>30亿美元。

PS:T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸(T)被甲硫氨酸(M)替换,即T790M,基因程度表示是ACG突酿成ATG;T790M改变EGFR酪氨酸激酶布局域构型,TKIs与EGFR连系障碍致使耐药。

常识产权结构与国内注册状况

奥沙替尼的焦点化合物专利,其PCT申请的国际公然号为WO2013014448A1(申请日2012.07.25),已在美国、日本、中国取得授权;US公然号为US8946235B2,CN公然号为CN104109151A/CN10410916A/CN103702990B(申请日2012.07.25)。

除化合物专利外,当前的制剂专利国际公然号为WO2015101791A1(申请日2015.01.02),顺应症专利国际公然号为WO2015150826A1(申请日为2015.04.02)。

该品种的国内药品注册,原研公司阿斯利康最早于2014年6月申请化药入口IND,并在这以后接踵以5类药、2类药别离进行申报注册,但至今还没有国内制药公司对该品种进行仿造注册申报。

奥希替尼临床前数据特点

在EGFR重组酶尝试中,奥希替尼对L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50别离为1、12nmol·L-1,对野生型EGFR的活性极低,对L858R/T790M型EGFR有用率比野生型EGFR高近200倍。

在PC9(19Del)或H1975(L858R/T790M)的小鼠异种移植模子中,逐日赐与1次奥希替尼以剂量依靠性体例引诱肿瘤较着缩小。在这两种模子中,以2.5mg·kg-1·d-1的剂量时起头察看到肿瘤缩小,5mg·kg-1·d-1的奥希替尼组与6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼组比拟,吉非替尼组小鼠的肿瘤缩小速度较慢而且在90d后肿瘤再次呈现增加,而奥希替尼组的肿瘤在察看期内延续缩小且没有呈现反弹。

体外药动,对体外人肝细胞(肝微粒体)代谢感化普遍,血浆卵白连系率较高。药物彼此感化,对相干的细胞色素P450酶系的IC50值为uM级别;平安性评价,hEGR的IC50值为微摩尔级别,Ames和微核实验均为阴性。

另,固然胰岛素样发展因子1受体和胰岛素受体在其激酶布局域中也具有甲硫氨酸,近似于T790M EGFR受体,但奥希替尼及其代谢产品对该受体家族没有活性。

奥希替尼临床数据特点

AURA/AURA2:针对411例(67.9%为EGFR19外显子缺掉,28.7%则为L858R突变)最少接管1次EGFR按捺剂医治的EGFR-T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的临床实验显示,397名患者中ORR为61%,客不雅反映人数为242名,此中有240人呈现部门应对(PR),2人呈现完全应对(CR)。

AURA3:奥希替尼对照铂类结合培美曲塞化疗医治经一线EGFR-TKI医治落后展的NSCLC的随机III期临床,成果显示419例T790M突变患者(2:1随机分派至医治组和铂类结合培美曲塞化疗组),奥希替尼组较培美曲塞化疗组PFS较着改良,别离为10.1vs4.4个月,ORR也较着优于化疗组,别离为71%vs31%,中位减缓延续时候奥希替尼组到达9.7个月,而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最多见的相干不良反映为腹泻(29%)和皮疹(28%),≥3级医治相干不良事务产生率为6%,较着低于化疗组34%。另外,在AURA3研究脑转移亚组阐发中,伴随CNS转移的患者116例,此中可评估疗效患者46例;奥希替尼组的ORR和中位DOR别离为70%和8.9个月,较着优于化疗组的31%和5.7个月。表白奥希替尼是具有CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的首选医治方案,可以免全脑放射酿成的认知功能障碍。

在临床实验中,奥希替尼表示了较好的耐受性,其不良反映产生率要较着低于第1、第2代EGFR-TKI;在240mg/d剂量下,没有察看到中毒反映。最多见的不良反映产生率为腹泻(42%),皮疹(41%),皮肤干燥(31%),神经毒性(25%),4.4%的病人由于耐受性缘由,削减给药剂量或终止医治。致使剂量削减或医治间断的首要缘由是QT间期耽误(2.2%)和嗜中性白血球削减症(1.9%);严重不良反映的产生率为2%,首要是致使肺炎和肺栓塞。

曾的同期竞品-Rociletinib(CO1686)

奥希替尼的初期竞争敌手,并不是我国国内的阿美替尼、艾维替尼、艾氟替尼,而是Clovis Oncology Inc开辟的Rociletinib(CO1686),但惋惜的是,其在数据方面一向未能冲破奥希替尼。如奥希替尼I期临床的AURA实验ORR达77%,中位PFS为19.3月;而Rociletinib的I/II期TIGER-X研究数据显示,46名有T790M突变患者的ORR为59%,且首要不良反映是高血糖。且因为在数据方面整体未能赶超奥希替尼,在最后的NDA阶段,FDA咨询委员会以12:1的投票成果否决了Rociletinib的上市申请。

上市后的临床实验进展

奥希替尼自上市至今,临床实验一向没有间断,好比在我国国内原研公司阿斯利康仍在进行着多项临床实验,详见下表。

将来

奥希替尼在上市之初,外界对该品种的市场预期为30亿美元,AZ仅用4年的时候即实现了这一预期;且跟着一线医治的周全展开,奥希替尼的能量还在更年夜地开释;但其不成避免的耐药题目,也正在较着地显现出来。对此,原研AZ已展开了部门临床实验来试图解决T790M继发的突变题目,特别是在结合用药方面;而与此同时,EGFR-TKI 4代药物的开辟已在路上;故,针对EGFR-TKI的研发之路,还将继续火热下往!

参考来历:

1.PDB-http://www1.rcsb.org/structure/6LUD

2.临床实验挂号官网http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

3.Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.014

4.Beyond osimertinib: The development of 3rd-generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.028Get

5.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC patients. doi:10.1093/annonc/

6.第3代EGFR按捺剂OsimertinibMesylate.CNKI

7.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及医治策略.CNKI

8.非小细胞肺癌EGFR基因靶向医治研究进展.CNKI

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